Влияние новых водорастворимых фенольных антиоксидантов на активность Nrf2-подконтрольных ферментов, систему глутатиона и транслокацию Nrf2 в ядро
Е.Б. Меньщикова1, Н.К. Зенков1, П.М. Кожин1, А.В. Чечушков1, В.С. Павлов1, Л.П. Ромах1, М.В. Храпова1, А.Е. Серых1, О.Б. Грицык1, Н.В. Кандалинцева2
1ФИЦ фундаментальной и трансляционной медицины, Новосибирск, Россия
lemen@centercem.ru
2Новосибирский государственный педагогический университет, Новосибирск, Россия
aquaphenol@mail.ru
Ключевые слова: активированные кислородные метаболиты, антиоксиданты, сигнальная система Keap1/Nrf2/ARE, NAD(P)H:хиноноксидоредуктаза 1, глутатион-S-трансфераза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, система глутатиона
Страницы: 58-69
Аннотация
Понимание роли активированных кислородных метаболитов в формировании эустресса (редокс-баланс) и дистресса (окислительный стресс) ставит перед биомедиками и фармакологами новые задачи в поиске соединений, способных не только обладать непосредственным антиоксидантным (антирадикальным) действием, но и влиять на редокс-чувствительные сигнальные пути, в первую очередь систему Keap1/Nrf2/ARE. Цель настоящего исследования состояла в изучении влияния синтезированных нами водорастворимых структурно-родственных монофенолов на систему Keap1/Nrf2/ARE по воздействию на ключевые элементы ее индукции (активность Nrf2-подконтрольных ферментов, состояние системы глутатиона и внутриклеточное перераспределение транскрипционного фактора Nrf2). Материал и методы. В экспериментах на клетках линий U937 и J774 проведен сравнительный анализ способности структурно взаимосвязанного ряда пяти оригинальных гидрофильных монофенолов, отличающихся количеством трет -бутильных орто -заместителей, длиной пара -алкильного заместителя и наличием в нем атома двухвалентной серы или селена (в качестве препарата сравнения использовали феноксан, калиевую соль фенозан-кислоты), индуцировать синтез Nrf2-подконтрольных ферментов II фазы детоксикации ксенобиотиков и антиоксидантных ферментов (NAD(P)H:хиноноксидоредуктазы 1 (NQO1), глутатион-S-трансфераз (GST), глутатионпероксидаз, глутатионредуктазы; биохимическими спектрофотометрическими методами изучали их активность после 24-часовой инкубации с клетками), а также влиять на состояние системы глутатиона (спектрофотометрия) и транслокацию транскрипционного фактора Nrf2 в ядро (иммунофлуоресцентное окрашивание, конфокальная микроскопия) (ключевые моменты активации сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE). Результаты и их обсуждение. Установлено, что наиболее эффективным индуктором указанных ферментов в клетках U937 среди структурных аналогов является монофенол ТС-13, при этом для реализации данного эффекта важны строение пара -алкильного заместителя и степень экранирования ОН-группы; ТС-13 также эффективно усиливал импорт Nrf2 в ядро клеток J774. NQO1- и GST-индуцирующие способности тестируемых соединений тесно взаимосвязаны, что указывает на возможность координированной индукции данных ферментов и наличие общей регуляторной системы, обеспечивающей их активацию в ответ на обработку клеток фенольными антиоксидантами.
http://sibmed.net/article/867/snmzh_6-2020_menschikova_i_dr.pdf
DOI: 10.15372/SSMJ20200606 |
